Là tiếng Hy-lạp thường dùng để dịch tiếng Hê-bơ-rơ và Aram-Naharaim hay là "xứ Sy-ri ở giữa hai sông". Theo ý nghĩa tên đó, Mê-sô-bô-ta-mi là cả xứ giữa hai sông Tigre và Ơ-phơ-rát, dài độ 1.100 cây số và rộng từ 30 đến 400 cây số Telek từ phía Tây bắc đến Kurnah phía Ðông nam. Những nhà địa dư A-rạp gọi là "một cù lao", một tên gần đúng vì chỉ có một vài chục cây số ở giữa hai nguồn của Tigre và Ơ-phơ-rát tại Telek. Song miền có tên rất đúng là Mê-sô-bô-ta-mi, cả theo Kinh Thánh và những sách giáo khoa là giải đất ở phía Tây bắc, tức là xứ giữa giải đất nơi có cong queo lớn của sông Ơ-phơ-rát và miền thượng lưu của sông Tigre.
Lần đầu tiên, Kinh Thánh chép tên xứ Mê-sô-bô-ta-mi là nơi Na-cô và gia đình mình kiều ngụ sau khi bỏ U-rơ của người Canh đê (Sáng thế ký 24:10). Bê-tu-ên và La-ban sống tại đó; và Áp-ra-ham sai đầy tớ mình đến đó để tìm vợ cho Y-sác "trong vòng người bà con mình" (Sáng thế ký 24:10), Sau một thế kỷ, Gia-cốp cũng được sai đến đó để cưới vợ; và khỏi 21 năm từ đó về xứ mình. Sau-đó, Kinh Thánh không nói đến xứ Mê-sô-bô-ta-mi cho đến gần hết kỳ Y-sơ-ra-ên lưu lạc trong đồng vắng (Phục truyền luật lệ ký 23:4). Chừng nửa thế kỷ sau, lần đầu và cuối cùng, Mê-sô-bô-ta-mi có kinh đô của một vua hùng cường (Các quan xét 3:). Cuối cùng, vì đã khiêu chiến với Ða-vít, dân Am-môn "sai người đem một ngàn ta lâng bạc để đi đến Mê-sô-bô-ta-mi mà mướn cho mình những xe cộ và quân kỵ (I Sử ký 19:6).
Theo những bảng khắc vào đá của người A-sy-ri xưa, trong xứ Mê-sô-bô-ta-mi có nhiều chi họ nhỏ độc lập, mỗi chi họ ở dưới quyền quan trưởng riêng mình (1.200-1.100 T.C.). Vì cớ đó, các vua A-sy-ri dễ chinh phục những chi họ đó, đến nỗi vào đời vua Giê-hu của Y-sơ-ra-ên (880 T.C.), A-sy-ri cai trị toàn cả xứ. Khi đế quốc A-sy-ri bị hủy diệt, xứ Mê-sô-bô-ta-mi dường như bị chia giữa người Mê-đi và người Ba-by-lôn. Những cuộc chinh phục của Si-ru khiến Mê-sô-bô-ta-mi hoàn toàn ở dưới ách của đế quốc Ba-tư; và cứ như thế cho đến đời Alexandre le Grand.
Ngày nay trong xứ đó, có nhiều đồi là những nơi xưa xây cất thành. Cũng có nhiều di tích của những sông đào để dẫn thủy nhập điền tỏ ra xưa là một xứ phì nhiêu; song ngày nay chỉ là những bãi đồng lầy.